Se déroulant approximativement 10 années après les événements du premier Bioshock, le scénario de Bioshock 2 intervient comme un lointain écho du passé. Un monstre terrifiant rôde le long de la côte Atlantique, enlevant des petites filles et les emmenant de force sous les eaux dans une terrible cité. Vous êtes à la recherche de ces enfants, à travers cette cité décrépie, chassant les réponses aux questions qui vous assaillent.