Le joueur incarnera la peau d'Andreï Harkov, un agent du Bureau Fédéral de Sécurité (Federal Protective Service, FSO, en anglais), l’équivalent russe du Secret Service. Il sera ensuite dans la peau du sergent Marcus Burns des Special Air Service. Enfin, le Capitaine Price sera le dernier personnage jouable. Makarov, terroriste russe et ex-bras droit d'Imran Zakhaev (antagoniste principal du premier Modern Warfare), qui a causé un massacre en Russie pour provoquer une guerre entre cette dernière et les États-Unis, reste le principal antagoniste.

Le mode Opérations Spéciales (Spec Ops en anglais) est un mode de jeu composé de missions hors-campagne solo. Elles peuvent être jouées à 2 en coopération (cependant, pas de co-op dans la campagne solo) localement en écran scindé (seulement pour les versions console), en ligne ou même tout seul (mais certaines missions ne sont faisables qu'à deux). En revanche, il existe trois types d'Opérations Spéciales : le mode mission (indisponible sur Wii) le mode survie sur toutes les consoles et le mode chaos sur Xbox360 et PS3.

Le mode mission est similaire au mode Spec Ops de Call of Duty: Modern Warfare 2 où le joueur doit accomplir des objectifs précis par exemple libérer les otages ou récupérer des données.

Le mode survie consiste à rester en vie le plus longtemps possible face à des vagues ennemies. Plus le niveau est élevé, plus les ennemis sont résistants, puissants et nombreux (infanterie légère, moyenne, lourde, hélicoptère, mastodontes, etc.).

Le choix des difficultés se base sur les étoiles. Le nombre d'étoiles à obtenir varie en fonction de la difficulté : 1 pour la difficulté seconde classe, 2 pour la difficulté commando et 3 pour la difficulté vétéran. Mais parfois le nombre d'étoile varie selon d'autres paramètres, tels que la durée pour terminer la mission. Outre la difficulté et le nombre d'étoile, le choix entre ces trois modes va faire varier le nombre d'ennemis, de civils, de temps...