Resident Evil 6 est un jeu d'action / horreur sur Xbox 360. 10 ans après l'incident de Raccoon City, Un attentat bioterroriste est lancé contre le président des Etats-Unis. Pour la première fois, Léon S. Kennedy et Chris Redfield unissent leurs forces pour combattre une nouvelle invasion zombie, dans un jeu qui mise sur une action intense plus présente que dans les précédents opus.

Il y a quinze ans la ville de Raccoon City a été détruite par un missile nucléaire, tiré par l'armée américaine sur ordre du président des États-Unis, afin d'enrayer la propagation du Virus T. Cet événement n'a jamais été rendu public mais l'actuel président des États-Unis, Adam Benford, compte le faire lorsqu'une attaque bioterroriste le visant a lieu. Transformé, il est confronté à sa propre équipe de protection : Leon S. Kennedy et sa partenaire Helena Harper. Poursuivis pour l'assassinat du président, ces derniers simulent leur propre mort et partent alors en croisade contre les auteurs de cette attaque.

À l'autre bout du monde, à Lanshiang en Chine, Chris Redfield et son coéquipier Piers Nivans sont confrontés à une attaque bioterroriste de grande ampleur. Membres de la BSAA (Bioterrorism Security Assessment Alliance), les deux agents vont tenter de maîtriser la situation et de faire revenir l'espoir. Ils finiront par croiser le chemin de Leon et Helena, ainsi que celui de Jake Muller et Sherry Birkin, envoyés dans la république Edonie en Europe de l'Est.

Ces dernier sont poursuivis par l'organisation qui a lancé l'attaque bioterroriste, car le sang de Jake se révèle un atout majeur dans la lutte contre cet attentat. Cependant, son passé et ses origines restent sombre pour Sherry, Jake n'accordant pas facilement sa confiance à qui que ce soit.